Spas ji bo serdana Nature.com. Guhertoya geroka ku hûn bikar tînin piştgiriya CSS-ê bi sînor e. Ji bo encamên çêtirîn, em pêşniyar dikin ku guhertoyek nûtir a geroka xwe bikar bînin (an jî moda lihevhatinê di Internet Explorer-ê de vemirînin). Di vê navberê de, ji bo misogerkirina piştgiriya domdar, em malperê bêyî şêwazkirin an JavaScript-ê nîşan didin.
Teşhîsa zû ya lerizîna bingehîn (ET) dikare dijwar be, nemaze dema ku ji kontrolên saxlem (HC) û nexweşiya Parkinson (PD) were cudakirin. Di demên dawî de, analîza nimûneyên feqê ji bo mîkrobiotaya rûvî û metabolîtên wê rêbazên nû ji bo kifşkirina nîşankerên nû yên nexweşiyên dejenerasyona neuro peyda kiriye. Asîdên rûn ên zincîra kurt (SCFA), wekî metabolîta sereke ya flora rûvî, di feqê de di PD de kêm dibin. Lêbelê, SCFA-yên feqê qet di ET de nehatine lêkolîn kirin. Me armanc kir ku asta SCFA-yên feqê di ET de lêkolîn bikin, têkiliya wan bi nîşanên klînîkî û mîkrobiotaya rûvî re binirxînin, û şiyana wan a teşhîsê ya potansiyel diyar bikin. SCFA-yên feqê û mîkrobiotaya rûvî di 37 ET, 37 PD-yên nû, û 35 HC-yan de hatin pîvandin. Qebizbûn, bêserûberiya otonomîk, û giraniya lerizînê bi karanîna pîvanan hatin nirxandin. Asta feqê ya propionate, butyrate, û isobutyrate di ET de ji HC kêmtir bû. Têkelbûnek ji asîdên propîyonîk, bûtîrik û îzobûtîrik ET ji HC bi AUC ya 0.751 (95% CI: 0.634–0.867) cuda kir. Asta asîda îzovalerik û asîda îzobûtîrik a fekal di ET de ji PD kêmtir bû. Asîda îzovalerik û asîda îzobûtîrik di navbera ET û PD de bi AUC ya 0.743 (95% CI: 0.629–0.857) cudahî dikin. Propîonata fekal bi awayekî berevajî bi qebizbûn û bêserûberiya otonom ve girêdayî ye. Asîda îzobûtîrik û asîda îzobûtîrik bi awayekî berevajî bi giraniya lerizînê ve girêdayî ne. Kêmbûna SCFA-yên fekal bi kêmbûna pirbûna Faecalibacterium û Streptobacterium di ET de ve girêdayî bû. Bi vî rengî, naveroka SCFA di fekal de di ET de kêm dibe û bi giraniya wêneya klînîkî û guhertinên di mîkrobiotaya rûvî de ve girêdayî ye. Propionata fekal, butyrate, isobutyrate, û isovalerate dibe ku nîşankerên potansiyel ên teşhîs û teşhîsa cihêreng ji bo ET bin.
Lerizîna bingehîn (ET) nexweşiyeke neurodejenerasyonê ya kronîk û pêşverû ye ku bi giranî bi lerizîna lingên jorîn ve tête diyar kirin, ku dikare bandorê li beşên din ên laş bike wekî serî, têlên deng û lingên jêrîn jî 1. Taybetmendiyên klînîkî yên ET ne tenê nîşanên motorî lê di heman demê de hin nîşanên ne-motorî jî, di nav de nexweşiya gastrointestinal 2 jî vedihewîne. Gelek lêkolîn hatine kirin da ku taybetmendiyên patolojîk û fîzyolojîk ên lerizîna bingehîn werin lêkolîn kirin, lê mekanîzmayên patofîzyolojîk ên zelal nehatine destnîşankirin 3,4; Lêkolînên dawî destnîşan dikin ku nefonksiyona eksena mîkrobiota-rûvî-mejî dikare beşdarî nexweşiyên neurodejenerasyonê bibe, û delîlên zêde dibin ji bo girêdanek potansiyel a dualî di navbera mîkrobiota rûvî û nexweşiyên neurodejenerasyonê de 5,6. Bi taybetî, di raporek dozê de, veguheztina mîkrobiota fekal hem lerizîna bingehîn û hem jî sendroma rûviya acizker di nexweşek de baştir kir, ku dibe ku têkiliyek nêzîk di navbera mîkrobiota rûvî û lerizîna bingehîn de nîşan bide. Wekî din, me di heman demê de guhertinên taybetî di mîkrobiota rûvî de di nexweşên bi ET de jî dîtin, ku bi tundî piştgirî dide rola girîng a dîsbiyoza rûvî di ET8 de.
Derbarê dîsbiyoza rûvî di nexweşiyên dejeneratîf ên neuro de, PD ya herî berfireh lêkolînkirî ye5. Mîkrobiotayek nehevseng dikare permeabilîteya rûvî zêde bike û gliaya rûvî çalak bike, ku dibe sedema alfa-sînukleînopatiyan9,10,11. PD û ET hin taybetmendiyên hevpar parve dikin, wek mînak frekansa lerizîna wekhev di nexweşên ET û PD de, lerizîna bêhnvedanê ya hevbeş (lerizîna tîpîk di PD de), û lerizîna postural (bi piranî di nexweşên ET de tê dîtin), ku cûdakirina di navbera wan de dijwar dike. qonaxên destpêkê 12. Ji ber vê yekê, em bi lezgînî hewce ne ku pencereyek bikêr vekin da ku di navbera ET û PD de cûda bikin. Di vê çarçoveyê de, lêkolîna dîsbiyoza rûvî ya taybetî û guhertinên metabolîtên têkildar di ET de û destnîşankirina cûdahiyên wan ji PD dibe ku bibe nîşankerên potansiyel ji bo teşhîs û teşhîsa cihêreng a ET.
Asîdên rûn ên zincîra kurt (SCFA) metabolîtên sereke ne ku ji hêla fermentasyona bakteriyal a rûvî ya fîbera xwarinê ve têne hilberandin û tê texmîn kirin ku di têkiliyên rûvî-mejî de rolek girîng dilîzin13,14. SCFA ji hêla şaneyên kolonê ve têne girtin û bi riya pergala vena portalê têne veguheztin kezebê, û hin SCFA dikevin gera sîstemîk. SCFA bandorên herêmî li ser parastina yekparçeyiya astengiya rûvî û pêşvebirina parastina xwemalî di mukoza rûvî de dikin15. Ew di heman demê de bandorên demdirêj li ser astengiya xwîn-mejî (BBB) ​​dikin bi teşwîqkirina proteînên girêdana teng û çalakkirina neuronan bi teşwîqkirina receptorên girêdayî proteîna G (GPCR) ji bo derbasbûna BBB16. Asetat, propîonat, û bûtîrat SCFA-yên herî zêde di kolonê de ne. Lêkolînên berê di nexweşên bi nexweşiya Parkinson de asta asîdên asetîk, propîonîk û bûtîrîk di fekal de kêm bûne17. Lêbelê, asta SCFA-yan di fekal de qet li nexweşên bi ET nehatiye lêkolîn kirin.
Ji ber vê yekê, armanca lêkolîna me destnîşankirina guhertinên taybetî di SCFA-ya fekal de li nexweşên bi ET û cûdahiyên wan ji nexweşên bi PD bû, nirxandina têkiliya SCFA-ya fekal bi nîşanên klînîkî yên ET û mîkrobiotaya rûvî, û her weha destnîşankirina şiyanên potansiyel ên teşhîs û teşhîsa cihêreng ên nimûneyên fekal. KZhK. Ji bo çareserkirina faktorên tevlihev ên bi dermanên dij-PD ve girêdayî, me nexweşên bi nexweşiya Parkinson a nû-destpêk wekî kontrolên nexweşiyê hilbijartin.
Taybetmendiyên demografîk û klînîkî yên 37 ET, 37 PD, û 35 HC di Tabloya 1-ê de hatine kurtkirin. ET, PD, û HC li gorî temen, zayend û BMI-ê li hev hatin. Her sê koman rêjeyên cixarekêşandin, vexwarina alkolê û vexwarina qehwe û çayê jî dişibin hev hebûn. Pûana Wexner (P = 0.004) û pûana HAMD-17 (P = 0.001) ya koma PD ji yên koma HC bilindtir bûn, û pûana HAMA (P = 0.011) û pûana HAMD-17 (P = 0.011) ya koma ET ji ya koma HC bilindtir bûn. Rêça nexweşiyê di koma ET de ji koma PD bi girîngî dirêjtir bû (P<0.001).
Di asta asîda propîyonîk (P = 0.023), asîda asetîk (P = 0.039), asîda bûtirîk (P = 0.020), asîda îzovalerîkan (P = 0.045), û asîda îzobûtirîk (P = 0.015) di fekal de cudahîyên girîng hebûn. Di analîza piştî hoc a din de, asta asîda propîyonîk (P = 0.023), asîda bûtirîk (P = 0.007), û asîda îzobûtirîk (P = 0.040) di koma ET de ji yên di koma HC de pir kêmtir bû. Nexweşên bi ET asta îzovalerat (P = 0.014) û îzobûtirat (P = 0.005) ji nexweşên bi PD kêmtir bû. Herwiha, asta asîda propîonîk a di fekalê de (P = 0.013), asîda asetîk (P = 0.016), û asîda butirîk (P = 0.041) di nexweşên bi PD de ji nexweşên bi CC kêmtir bû (Wêne 1 û Tabloya Pêvek 1).
ag berhevdana komî ya asîda propîyonîk, asîda asetîk, asîda bûtirîk, asîda îzovalerîn, asîda valerîk, asîda kaproîk û asîda îzobûtirîk temsîl dike. Di navbera her sê koman de di asta asîda propîyonîk, asîda asetîk, asîda bûtirîk, asîda îzovalerîn û asîda îzobûtirîk ên di fekal de cûdahiyên girîng hebûn. Lerzîna bingehîn a ET, nexweşiya Parkinson, kontrola HC ya saxlem, SCFA. Cûdahiyên girîng bi *P < 0.05 û **P < 0.01 têne nîşandan.
Bi berçavgirtina cudahiya di rêça nexweşiyê de di navbera koma ET û koma PD de, me ji bo berhevdana bêtir 33 nexweşên bi PD ya zû û 16 nexweşên bi ET (rêça nexweşiyê <3 sal) lêkolîn kir (Tabloya Pêvek 2). Encam nîşan dan ku naveroka asîda propîonîk a di fekal de ya ET ji ya HA pir kêmtir bû (P = 0.015). Cûdahiya di navbera ET û HC de ji bo asîda butirîk û asîda îzobutîrîk ne girîng bû, lê dîsa jî meylek hate dîtin (P = 0.082). Asta îzobutîratê di fekal de li gorî nexweşên bi PD bi girîngî kêmtir bû (P = 0.030). Cûdahiya di navbera ET û PD ya asîda îzovalerîkan de ne girîng bû, lê dîsa jî meylek hebû (P = 0.084). Asîda propîonîk (P = 0.023), asîda asetîk (P = 0.020), û asîda butirîk (P = 0.044) li nexweşên PD ji nexweşên HC pir kêmtir bûn. Ev encam (Wêneya Pêvek 1) bi gelemperî bi encamên sereke re li hev dikin. Cûdahiya di encaman de di navbera nimûneya giştî û koma nexweşên destpêkê de dibe ku ji ber mezinahiya nimûneya piçûktir a di komayê de be, ku di encamê de hêza îstatîstîkî ya daneyan kêmtir dibe.
Piştre me lêkolîn kir ka gelo asta SCFA ya di fekalê de dikare nexweşên bi ET ji nexweşên bi CU an PD cuda bike. Li gorî analîza ROC, cudahiya di AUC ya asta propionate de 0.668 bû (95% CI: 0.538-0.797), ku ev yek gengaz kir ku nexweşên bi ET ji HC cuda bibin. Nexweşên bi ET û GC dikarin bi asta butyrate bi AUC ya 0.685 (95% CI: 0.556–0.814) werin cudakirin. Cûdahiyên di asta asîda îzobutîrîk de dikarin nexweşên bi ET ji HC bi AUC ya 0.655 (95% CI: 0.525–0.786) cuda bikin. Dema ku astên propîonat, bûtîrat û îzobûtîrat hatin hevberkirin, AUC-yek bilindtir a 0.751 (95% CI: 0.634–0.867) bi hesasiyeteke 74.3% û taybetiya 72.9% hate bidestxistin (Wêne 2a). Ji bo cudakirina nexweşên ET û PD, AUC ji bo astên asîda îzovalerik 0.700 (95% CI: 0.579–0.822) û ji bo astên asîda îzobûtîrik 0.718 (95% CI: 0.599–0.836) bû. Têkeliya astên asîda îzovalerik û asîda îzobûtîrik xwedî AUC-yek bilindtir a 0.743 (95% CI: 0.629–0.857), hesasiyeteke 74.3% û taybetiya 62.9% bû (Wêne 2b). Herwiha, me lêkolîn kir ka asta SCFA di feqê nexweşên bi nexweşiya Parkinson de ji ya komên kontrolê cuda ye an na. Li gorî analîza ROC, AUC ji bo destnîşankirina nexweşên bi PD li ser bingeha cudahîyên di asta asîda propîonîk de 0.687 (95% CI: 0.559-0.814) bû, bi hesasiyeteke 68.6% û taybetmendiyeke 68.7%. Cûdahîyên di asta asetatê de dikarin nexweşên PD ji HC-yan bi AUC-ya 0.674 (95% CI: 0.542–0.805) cuda bikin. Nexweşên bi PD tenê dikarin ji CU bi asta butyrate bi AUC-ya 0.651 (95% CI: 0.515–0.787) werin cudakirin. Dema ku asta propîonat, asetat û butyrate têne hevber kirin, AUC-ya 0.682 (95% CI: 0.553–0.811) hate bidestxistin (Wêne 2c).
cudakariya Dêra Ortodoks a Rûsî li dijî ET û HC; b cudakariya ROC li dijî ET û PD; c cudakariya ROC li dijî PD û HC; lerizîna bingehîn a ET, nexweşiya Parkinson, kontrola HC ya saxlem, SCFA.
Di nexweşên bi ET de, asta asîda îzobutîrîk a di fekalê de bi puana FTM (r = -0.349, P = 0.034) re bi awayekî neyînî korelasyonkirî bû, û asta asîda îzovalerîka di fekalê de bi puana FTM (r = -0.421, P = 0.001) û puana TETRAS re bi awayekî neyînî korelasyonkirî bû. (r = -0.382, P = 0.020). Di nexweşên bi ET û PD de, asta propîonata di fekalê de bi puanên SCOPA-AUT re bi awayekî neyînî korelasyonkirî bû (r = -0.236, P = 0.043) (Wêne 3 û Tabloya Pêvek 3). Di navbera rêça nexweşiyê û SCFA de ne di koma ET (P ≥ 0.161) û ne jî di koma PD (P ≥ 0.246) de tu têkiliyeke girîng tune bû (Tabloya Pêvek 4). Di nexweşên bi PD de, asta asîda kaproîk a di fekalê de bi puanên MDS-UPDRS re bi awayekî erênî korelasyon bû (r = 0.335, P = 0.042). Li seranserê hemû beşdaran, asta propîonat (r = −0.230, P = 0.016) û asetat (r = −0.210, P = 0.029) bi puanên Wexner re bi awayekî neyînî korelasyon bû (Wêne 3 û Tabloya Pêvek 3).
Asta asîda îzobutîrîk a fekal bi puanên FTM re bi awayekî neyînî korelasyonkirî bû, asîda îzovalerik bi puanên FTM û TETRAS re bi awayekî neyînî korelasyonkirî bû, asîda propîyonîk bi puanên SCOPA-AUT re bi awayekî neyînî korelasyonkirî bû, asîda kaproîk bi puanên MDS-UPDRS re bi awayekî erênî korelasyonkirî bû, û asîda propîyonîk bi puanên FTM û TETRAS re bi awayekî neyînî korelasyonkirî bû. TETRAS û asîda asetîk bi puana Wexner re bi awayekî neyînî korelasyonkirî bûn. Guhertoya ku ji hêla Komeleya MDS-UPDRS ve hatî sponsor kirin a Pîvana Nirxandina Nexweşiya Parkinson a Yekgirtî, Examinationa Rewşa Derûnî ya Mini-MMSE, Pîvana Nirxandina Depresyonê ya Hamilton HAMD-17, 17 babet, Pîvana Nirxandina Anksiyetiyê ya Hamilton HAMA, qonaxên HY Hoehn û Yahr, SCFA, Pîvana Encama Nîşaneyên Xweser a Nexweşiya Parkinson a SCOPA – AUT, Pîvana Nirxandina Lerizîna Klînîkî ya FTM Fana-Tolosa-Marin, Pîvana Nirxandina Lerizîna Essential a Koma Lêkolînê ya TETRAS (TRG). Cûdahiyên girîng bi *P < 0.05 û **P < 0.01 têne nîşandan.
Me xwezaya cudakar a mîkrobiotaya rûvî bi karanîna analîza LEfSE bêtir lêkolîn kir û asta daneyên pirbûna nisbî ya cinsê ji bo analîza bêtir hilbijart. Berawirdkirin di navbera ET û HC û di navbera ET û PD de hatin kirin. Dûv re analîza koralasyona Spearman li ser pirbûna nisbî ya mîkrobiotaya rûvî û asta SCFA ya fekal di her du komên berawirdkirinê de hate kirin.
Faecalibacterium (bi asîda butirîk ve girêdayî ye, r = 0.408, P < 0.001), Lactobacillus (bi asîda butirîk ve girêdayî ye, r = 0.283, P = 0.016), Streptobacterium (bi asîda propîonîk ve girêdayî ye, r = 0.327) di analîza ET û CA de hebûn. , P = 0.005; bi asîda butirîk ve girêdayî ye, r = 0.374, P = 0.001; bi asîda îzobutîrîk re têkildar e, r = 0.329, P = 0.005), Howardella (bi asîda propîonîk re têkildar e, r = 0.242, P = 0.041), Raoultella (bi propîonat re têkildar e, r = 0.249, P = 0.035), û Candidatus Arthromitus (bi asîda îzobutîrîk re têkildar e, r = 0.302, P = 0.010) di ET de kêm dibe û bi astên SCFA yên fekal re bi awayekî erênî têkildar e. Lêbelê, pirbûna Stenotropomonas di ET de zêde bû û bi astên îzobutîrat ên fekal re bi awayekî neyînî têkildar bû (r = -0.250, P = 0.034). Piştî sererastkirina FDR, tenê têkiliya di navbera Faecalibacterium, Catenibacter, û SCFA de girîng ma (P ≤ 0.045) (Wêne 4 û Tabloya Pêvek 5).
Analîza korelasyonê ya ET û HC. Piştî sererastkirina FDR, pirbûna Faecalibacterium (bi awayekî erênî bi butyrate ve girêdayî ye) û Streptobacterium (bi awayekî erênî bi propionate, butyrate, û isobutyrate ve girêdayî ye) di ET de kêm bûye û bi awayekî erênî bi asta SCFA ya fekal ve girêdayî ye. b Analîza korelasyonê ya ET û PD. Piştî sererastkirina FDR, ti têkiliyên girîng nehatin dîtin. Lerzîna bingehîn a ET, nexweşiya Parkinson, kontrola HC ya saxlem, SCFA. Cûdahiyên girîng bi *P < 0.05 û **P < 0.01 têne nîşandan.
Dema ku ET li hember PD hate analîzkirin, hat dîtin ku Clostridium trichophyton di ET de zêde bûye û bi asîda îzovalerik a fekal (r = -0.238, P = 0.041) û asîda îzobûtirîk (r = -0.257, P = 0.027) re têkildar e. ). Piştî sererastkirina FDR, her du jî girîng man (P≥0.295) (Wêne 4 û Tabloya Pêvek 5).
Ev lêkolîn lêkolîneke berfireh e ku asta SCFA ya di fekal de vedikole û wan bi guhertinên di mîkrobiotaya rûvî û giraniya nîşanan de li nexweşên bi ET li gorî nexweşên bi CU û PD ve girêdide. Me dît ku asta SCFA ya di fekal de li nexweşên bi ET kêm bûye û bi giraniya klînîkî û guhertinên taybetî yên di mîkrobiotaya rûvî de ve girêdayî ye. Asta berhevkirî ya asîdên rûn ên zincîra kurt (SCFA) di fekal de ET ji GC û PD cuda dike.
Li gorî nexweşên GC, nexweşên ET di fekal de asta asîdên propîyonîk, bûtîrîk û îzobûtîrîk kêmtir e. Têkeliya asîdên propîyonîk, bûtîrîk û îzobûtîrîk ET û HC bi AUC ya 0.751 (95% CI: 0.634–0.867), hesasiyeta 74.3% û taybetmendiya 72.9% ji hev cuda kir, ku karanîna wan wekî nîşaneyên teşhîsê ji bo rola potansiyel a ET nîşan dide. Analîzên din nîşan dan ku asta asîda propîyonîk a fekal bi puana Wexner û puana SCOPA-AUT re bi awayekî neyînî têkildar bûn. Asta asîda îzobûtîrîk a fekal bi puanên FTM re bi awayekî berevajî têkildar bûn. Ji aliyekî din ve, kêmbûna asta bûtîratê di ET de bi kêmbûna pirbûna mîkrobiotaya hilberînerê SCFA, Faecalibacterium, û Categorybacter ve girêdayî bû. Wekî din, kêmbûna pirbûna Catenibacter di ET de jî bi kêmbûna asta asîda propîyonîk û îzobûtîrîk a fekal ve girêdayî bû.
Piraniya SCFA-yên ku di kolonê de têne hilberandin, ji hêla kolonosîtan ve bi giranî bi rêya veguhezkarên monokarboksîlat ên girêdayî H+ an sodyûm-girêdayî têne girtin. Asîdên rûn ên zincîra kurt ên mijandî wekî çavkaniyek enerjiyê ji bo kolonosîtan têne bikar anîn, lê yên ku di kolonosîtan de nayên metabolîzekirin têne veguhastin nav gera portalê 18. SCFA dikarin bandorê li tevgera rûvî bikin, fonksiyona astengiya rûvî zêde bikin, û bandorê li metabolîzma mêvandar û parastina mêvandar bikin 19. Berê hatibû dîtin ku konsantrasyonên butyrate, acetate, û propionate di fekal de li gorî HC-yan di nexweşên PD de kêm bûne 17, ku ev yek bi encamên me re lihevhatî ye. Lêkolîna me kêmbûnek di SCFA-yan de di nexweşên bi ET de dît, lê di derbarê rola SCFA-yan di patolojiya ET de hindik tê zanîn. Butyrate û propionate dikarin bi GPCR-yan ve girêbidin û bandorê li sînyalîzasyona girêdayî GPCR-yê wekî sînyalîzasyona MAPK û NF-κB20 bikin. Têgeha bingehîn a eksena rûvî-mejî ev e ku SCFA-yên ku ji hêla mîkrobên rûvî ve têne derxistin dikarin bandorê li sînyalîzasyona mêvandar bikin, bi vî rengî bandorê li fonksiyona rûvî û mejî bikin. Ji ber ku butyrate û propionate bandorên astengker ên bihêz li ser çalakiya hîston deasetilaz (HDAC) hene21 û butyrate dikare wekî lîgandek ji bo faktorên transkrîpsiyonê jî tevbigere, ew bandorên berfireh li ser metabolîzma mêvandar, cûdakirin û zêdebûnê dikin, bi giranî ji ber bandora wan li ser rêkxistina genan22. Li gorî delîlên ji SCFA û nexweşiyên neurodejenerasyonê, butyrate ji ber şiyana wê ya rastkirina çalakiya HDAC ya xirab, ku dibe ku bibe navbeynkariya mirina neuronên dopaminerjîk di PD23,24,25 de, wekî namzetek dermankirinê tê hesibandin. Lêkolînên heywanan jî şiyana asîda butyric nîşan dane ku pêşî li dejenerasyona neuronên dopaminerjîk bigire û nexweşiyên tevgerê di modelên PD de baştir bike26,27. Hat dîtin ku asîda propiyonîk bersivên iltîhabî sînordar dike û yekparebûna BBB diparêze28,29. Lêkolînan nîşan dane ku asîda propiyonîk di bersiva jehrîbûna rotenone de di modelên PD30 de domandina jiyana neuronên dopaminerjîk pêş dixe û ku rêveberiya devkî ya asîda propiyonîk windabûna neuronên dopaminerjîk û kêmasiyên motorê di mişkên bi PD31 de rizgar dike. Di derbarê fonksiyona asîda îzobutyric de hindik tê zanîn. Lêbelê, lêkolînek vê dawiyê dît ku kolonîzasyona mişkan bi B. ovale rêjeya SCFA ya rûvî (di nav de asetat, propîonat, îzobûtîrat, û îzovalerat) û rêjeya GABA ya rûvî zêde kiriye, ku destnîşan dike ku girêdanek di navbera mîkrobiotaya rûvî û rêjeya neurotransmitterên SCFA yên rûvî de hatiye damezrandin.32. Di ET de, guhertinên patolojîk ên anormal di mejî de guhertinên di akson û dendrîtên hucreyên Purkinje, cihguherandin û windabûna hucreyên Purkinje, guhertinên di aksonên hucreyên selikê de, anormaliyên di girêdanên fîberê yên hilkişîner de bi belavbûna hucreyên Purkinje re, û guhertinên di receptorên GABA di navokên hestiyê diranan de vedihewîne, ku dibe sedema kêmbûna derana GABAergîk ji mejî3,4,33. Ne diyar e ka SCFA bi dejenerasyona neuro ya hucreyên Purkinje û kêmbûna hilberîna GABA ya mejî ve girêdayî ne. Encamên me têkiliyek xurt di navbera SCFA û ET de pêşniyar dikin, lê sêwirana lêkolîna xaçerêyî destûrê nade ku di derbarê têkiliya sedeman a di navbera SCFA û pêvajoya nexweşiyê ya ET de ti encam derxîne; Lêkolînên şopandina dirêjtir ên din hewce ne, di nav de pîvandinên rêzefîlmî yên SCFA-yên fekal, û her weha lêkolînên li ser heywanan ên ku mekanîzmayan lêkolîn dikin.
Tê texmînkirin ku SCFA girjbûna masûlkeyên lûs ên kolonê teşwîq dikin34. Kêmbûna SCFA dê nîşanên qebizbûnê xirabtir bike, û lêzêdekirina bi SCFA dikare nîşanên qebizbûnê PD35 baştir bike. Encamên me her weha têkiliyek girîng di navbera kêmbûna naveroka SCFA ya fekal û zêdebûna qebizbûnê û bêhêziya otonomîk de li nexweşên bi ET nîşan didin. Raporek dozê dît ku veguheztina mîkrobiotayê hem lerizîna bingehîn û hem jî sendroma rûviya acizker li nexweşê 7 baştir kir, ku têkiliyek nêzîk di navbera mîkrobiotaya rûvî û ET de bêtir pêşniyar dike. Ji ber vê yekê, em bawer dikin ku SCFA/mîkrobiotaya fekal dikare bandorê li tevgera rûvî ya mêvandar û fonksiyona pergala demarî ya otonom bike.
Lêkolînê dît ku kêmbûna asta SCFA-yên fekal di ET-ê de bi kêmbûna pirbûna Faecalibacterium (bi butyrate ve girêdayî) û Streptobacterium (bi propionate, butyrate, û isobutyrate ve girêdayî ye). Piştî sererastkirina FDR-ê, ev têkilî girîng dimîne. Faecalibacterium û Streptobacterium mîkroorganîzmayên hilberîner ên SCFA ne. Faecalibacterium wekî mîkroorganîzmayek hilberîner a butyrate tê zanîn36, lê berhemên sereke yên fermentasyona Catenibacter asetat, butyrate û asîda laktîk in37. Faecalibacterium di %100-ê her du komên ET û HC de hate tespît kirin; pirbûna navîn a nisbî ya koma ET %2.06 û ya koma HC %3.28 bû (LDA 3.870). Bakteriya kategoriyê di %21.6 (8/37) ya koma HC û tenê di 1 nimûneya koma ET (1/35) de hate tespît kirin. Kêmbûn û neteşhîsbûna streptobakteriyan di ET de dibe ku têkiliyek bi patogenîtiya nexweşiyê re nîşan bide. Pirbûna navîn a nisbî ya cureyên Catenibacter di koma HC de %0.07 bû (LDA 2.129). Wekî din, bakteriyên asîda laktîk bi guhertinên di butyrate fekal de ve girêdayî bûn (P=0.016, P=0.096 piştî sererastkirina FDR), û namzeta artrîtê bi guhertinên di îzobutîrat de ve girêdayî bû (P=0.016, P=0.072 piştî sererastkirina FDR). Piştî sererastkirina FDR, tenê meyla têkiliyê dimîne, ku ne ji hêla îstatîstîkî ve girîng e. Lactobacilli jî wekî hilberînerên SCFA (asîda asetîk, asîda propîonîk, asîda îzobutîrîk, asîda butîrîk) têne zanîn 38 û Candidatus Arthromitus teşwîqkerek taybetî ya cûdabûna hucreya T alîkar 17 (Th17) ye, bi Th1/2 û Tregs re bi hevsengiya parastinê /Th1739 ve girêdayî ne. Lêkolîneke dawî nîşan dide ku asta bilind a pseudoartrîta fekal dibe ku bibe sedema iltîhaba kolonê, nelirêtiya astengiya rûvî û iltîhaba sîstemîk 40. Asta Clostridium trichoides di ET de li gorî PD zêde bû. Hat dîtin ku pirbûna Clostridium trichoides bi asîda îzovalerik û asîda îzobûtirik re têkiliyek neyînî heye. Piştî sererastkirina FDR, her du jî girîng man (P≥0.295). Clostridium pilosum bakteriyek e ku tê zanîn ku bi iltîhabê ve girêdayî ye û dibe ku bibe sedema nelirêtiya astengiya rûvî 41. Lêkolîna me ya berê guhertinên di mîkrobiotaya rûvî ya nexweşên bi ET8 de ragihand. Li vir em her weha guhertinên di SCFA de di ET de radigihînin û têkiliyek di navbera dîsbiyoza rûvî û guhertinên di SCFA de destnîşan dikin. Kêmkirina asta SCFA bi dîsbiyoza rûvî û giraniya lerizînê di ET de bi hev ve girêdayî ye. Encamên me nîşan didin ku eksena rûvî-mejî dibe ku rolek girîng di patogeneza ET de bilîze, lê lêkolînên din di modelên heywanan de hewce ne.
Li gorî nexweşên bi nexweşiya Parkinson (PD), nexweşên bi ET di feqê xwe de asta asîdên îzovalerik û îzobûtirik kêmtir e. Têkeliya asîda îzovalerik û asîda îzobûtirik ET di PD de bi AUC ya 0.743 (95% CI: 0.629–0.857), hesasiyeta 74.3% û taybetmendiya 62.9% destnîşan kir, ku rola wan a potansiyel wekî nîşankerên biyolojîk di teşhîsa cuda ya ET de nîşan dide. . Asta asîda îzovalerik a feqê bi puanên FTM û TETRAS re bi awayekî berevajî korelasyonkirî bû. Asta asîda îzobûtirik a feqê bi awayekî berevajî korelasyonkirî bû. Kêmbûna asta asîda îzobûtirik bi kêmbûna pirbûna katobakteriyan ve girêdayî bû. Di derbarê fonksiyonên asîda îzovalerik û asîda îzobûtirik de hindik tişt têne zanîn. Lêkolîneke berê nîşan da ku kolonîzasyona mişkan bi B. ovale re, rêjeya SCFAyên rûvî (di nav de asetat, propîonat, îzobûtîrat, û îzovalerat) û rêjeyên GABAyên rûvî zêde kiriye, ku girêdana rûvî di navbera mîkrobiota û rêjeyên SCFA/nermrotransmitterên rûvî de destnîşan dike32. Bi balkêşî, asta asîda îzobûtîrîk a çavdêrîkirî di navbera komên PD û HC de dişibihe hev, lê di navbera komên ET û PD (an HC) de cûda bû. Asîda îzobûtîrîk dikare di navbera ET û PD de bi AUC ya 0.718 (95% CI: 0.599–0.836) cudahî bike û ET û NC bi AUC ya 0.655 (95% CI: 0.525–0.786) nas bike. Wekî din, asta asîda îzobûtîrîk bi giraniya lerizînê re têkildar e, ku têkiliya wê bi ET re bêtir xurt dike. Pirsa gelo asîda îzobûtîrîk a devkî dikare giraniya lerizînê li nexweşên bi ET kêm bike hêjayî lêkolînek bêtir e.
Ji ber vê yekê, naveroka SCFA ya di fekal de di nexweşên bi ET de kêm dibe û bi giraniya klînîkî ya ET û guhertinên taybetî yên di mîkrobiotaya rûvî de ve girêdayî ye. Propionate, butyrate, û isobutyrate yên fekal dikarin nîşankerên biyolojîk ên teşhîsê ji bo ET bin, lê isobutyrate û isovalerate dikarin nîşankerên biyolojîk ên teşhîsê yên cûda ji bo ET bin. Guhertinên di isobutyrate ya fekal de dibe ku ji bo ET ji guhertinên di SCFA-yên din de taybetîtir bin.
Lêkolîna me çend sînorkirin hene. Pêşî, şêwazên xwarinê û tercîhên xwarinê dikarin bandorê li ser îfadeya mîkrobiotayê bikin, nimûneyên lêkolînê yên mezintir di nifûsên cûda de hewce ne, û lêkolînên pêşerojê divê anketên xwarinê yên berfireh û sîstematîk ên wekî pirsnameyên pirbûna xwarinê bidin destpêkirin. Ya duyemîn, sêwirana lêkolîna xaçerêyî rê li ber her encamek di derbarê têkiliyek sedeman di navbera SCFA û pêvajoya nexweşiya ET de digire. Lêkolînên şopandina demdirêj ên din bi pîvandinên rêzefîlmî yên SCFA-yên fekal hewce ne. Ya sêyemîn, şiyanên teşhîs û teşhîsa cihêreng ên astên SCFA-yên fekal divê bi karanîna nimûneyên serbixwe ji ET, HC, û PD werin pejirandin. Divê di pêşerojê de bêtir nimûneyên fekal ên serbixwe werin ceribandin. Di dawiyê de, nexweşên bi PD di koma me de demek nexweşiyê ya pir kurttir ji nexweşên bi ET hebû. Me bi giranî ET, PD û HC li gorî temen, zayend û BMI-yê li hev kir. Ji ber cûdahiya di rêça nexweşiyê de di navbera koma ET û koma PD de, me ji bo berhevdana bêtir 33 nexweşên bi PD-ya zû û 16 nexweşên bi ET (dema nexweşiyê ≤3 sal) jî lêkolîn kir. Cudahiyên di navbera koman de di SCFA de bi gelemperî bi daneyên me yên sereke re lihevhatî bûn. Herwiha, me di navbera dirêjahiya nexweşiyê û guhertinên di SCFA de têkiliyek nedît. Lêbelê, di pêşerojê de, çêtirîn e ku nexweşên bi PD û ET di qonaxek zû de bi dirêjahiya nexweşiyê ya kurttir werin girtin da ku pejirandin di nimûneyek mezintir de were temam kirin.
Protokola lêkolînê ji aliyê Komîteya Etîkê ya Nexweşxaneya Ruijin a girêdayî Fakulteya Tipê ya Zanîngeha Shanghai Jiao Tong (RHEC2018-243) ve hate pejirandin. Razîbûna agahdar a nivîskî ji hemî beşdaran hate wergirtin.
Di navbera Çileya 2019 û Kanûna 2022an de, 109 beşdar (37 ET, 37 PD, û 35 HC) ji Klînîka Navenda Nexweşiya Tevgerê ya Nexweşxaneya Ruijin, ku girêdayî Fakulteya Tipê ya Zanîngeha Shanghai Jiao Tong e, di vê lêkolînê de cih girtin. Pîvan ev bûn: (1) temenê 25-85 salî, (2) nexweşên bi ET li gorî pîvanên Koma Xebatê ya MDS 42 hatine teşhîskirin û PD li gorî pîvanên MDS 43 hatine teşhîskirin, (3) hemû nexweş berî berhevkirina nimûneyan dermanên dijî-PD negirtin. (4) Koma ET berî berhevkirina nimûneyên feqiyê tenê β-blokker an jî ti dermanên têkildar negirtin. HC-yên ku bi temen, zayend û endeksa girseya laş (BMI) re hevaheng in jî hatin hilbijartin. Krîterên derxistinê ev bûn: (1) vejeteryan, (2) xwarina nebaş, (3) nexweşiyên kronîk ên rêça gastrointestinal (di nav de nexweşiya iltîhaba rûvî, ulsera mîdeyê an duodenumê), (4) nexweşiyên kronîk ên giran (di nav de tumorên xerab), têkçûna dil, têkçûna gurçikan, nexweşiyên hematolojîk) (5) Dîroka emeliyata giran a gastrointestinal, (6) Xwarina kronîk an birêkûpêk a mast, (7) Bikaranîna her probiyotîk an antîbiyotîkek ji bo 1 mehê, (8) Bikaranîna kronîk a kortîkosteroîd, astengkerên pompa proton, statîn, metformîn, dermanên parastinê an dermanên dijî penceşêrê û (9) kêmbûna giran a têgihiştinê ku mudaxeleyî ceribandinên klînîkî dike.
Hemû beşdaran ji bo hesabkirina BMI agahdariya dîroka bijîşkî, giranî û bilindahiyê peyda kirin, û muayeneyek neurolojîk û nirxandinek klînîkî ya wekî Pîvana Nirxandina Anksiyete ya Hamilton (HAMA) 44 puana fikarê, Pîvana Nirxandina Depresyonê ya Hamilton-17 puana (HAMD-17) 45, depresyon, giraniya qebizbûnê bi karanîna Pîvana Qebizbûnê ya Wexner 46 û Pîvana Pîvana Bristol 47 û performansa kognîtîv bi karanîna Ezmûna Rewşa Mini-Derûnî (MMSE) 48 derbas kirin. Pîvana Nirxandina Nîşaneyên Xweser ên Nexweşiya Parkinson (SCOPA-AUT) 49 bêserûberiya xweser li nexweşên bi ET û PD lêkolîn kir. Pîvana Nirxandina Lerizîna Klînîkî ya Fana-Tolos-Marin (FTM) û Pîvana Nirxandina Lerizîna Esasî (TETRAS) 50 Koma Lêkolîna Lerizînê (TRG) 50 li nexweşên bi ET hatin lêkolîn kirin; Pîvana Nirxandina Nexweşiya Kinson (MDS-), ku ji hêla Komeleya Nexweşiya Parkinson a Yekbûyî ve hatî sponsor kirin; guhertoya UPDRS 51 û guhertoya Hoehn û Yahr (HY) 52 hatin lêkolîn kirin.
Ji her beşdarbûyekî hat xwestin ku sibehê bi karanîna konteynireke berhevkirina feqê nimûneyek feqê berhev bike. Berî pêvajoyê konteynerên veguhezînin nav qeşayê û di -80°C de hilînin. Analîza SCFA li gorî operasyonên rûtîn ên Tiangene Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. hate kirin. 400 mg nimûneyên feqê yên teze ji her beşdarbûyekê hatin berhevkirin û piştî hûrkirin û sonîkasyonê bi karanîna SCFAyan hatin analîzkirin. SCFAyên bijartî yên di feqê de bi karanîna kromatografiya gazê-spektrometriya girseyî (GC-MS) û kromatografiya şile-tandem MS (LC-MS/MS) hatin analîzkirin.
DNA ji nimûneyên 200 mg bi karanîna QIAamp® Fast DNA Stool Mini Kit (QIAGEN, Hilden, Almanya) li gorî rêwerzên çêker hate derxistin. Pêkhateya mîkrobî bi rêzkirina gena 16S rRNA li ser DNA-ya ji feqê veqetandî bi amplîfîkasyona herêma V3-V4 hate destnîşankirin. DNA-yê bi xebitandina nimûneyê li ser jelek agarozê ya 1.2% biceribînin. Amplîfîkasyona reaksiyona zincîra polîmerazê (PCR) ya gena 16S rRNA bi karanîna prîmerên bakterî yên gerdûnî (357 F û 806 R) û pirtûkxaneyek amplîkonê ya du-gavî ya li ser platforma Novaseq hatî çêkirin hate kirin.
Guhêrbarên berdewam wekî navînî ± devîasyona standard têne îfade kirin, û guhêrbarên kategorîk wekî hejmar û rêjeyan têne îfade kirin. Me testa Levene bikar anî da ku homojeniya guherbaran biceribîne. Berawirdkirin bi karanîna testên t yên du-alî an analîza guherbariyê (ANOVA) hatin kirin ger guhêrbar bi awayekî normal belav bûn, û testên Mann-Whitney U yên neparametrîk heke texmînên normalîte an homoskedastîkîteyê binpê bûn. Me qada di bin xêza taybetmendiya xebitandinê ya wergir (ROC) (AUC) de bikar anî da ku performansa teşhîsê ya modelê bipîvin û şiyana SCFA-yê ji bo cudakirina nexweşên bi ET ji yên bi HC an PD lêkolîn bikin. Ji bo lêkolîna têkiliya di navbera SCFA û giraniya klînîkî de, me analîza koralasyona Spearman bikar anî. Analîza îstatîstîkî bi karanîna nermalava SPSS (guhertoya 22.0; SPSS Inc., Chicago, IL) bi asta girîngiyê (tevî nirxa P û FDR-P) li 0.05 (du alî) hate kirin.
16 rêzên S bi karanîna tevlîheviyek ji nermalava Trimmomatic (guhertoya 0.35), Flash (guhertoya 1.2.11), UPARSE (guhertoya v8.1.1756), mothur (guhertoya 1.33.3) û R (guhertoya 3.6.3) hatin analîzkirin. Daneyên gena rRNA ya 16S ya xav bi karanîna UPARSE hatin pêvajokirin da ku yekîneyên taksonomîk ên operasyonel (OTU) bi nasnameya 97% werin çêkirin. Taksonomî bi karanîna Silva 128 wekî databasa referansê hatin destnîşankirin. Asta giştî ya daneyên pirbûna nisbî ji bo analîza bêtir hate hilbijartin. Analîza mezinahiya bandorê ya analîza cihêkariya xêzik (LDA) (LEfSE) ji bo berawirdkirinên di navbera koman de (ET vs. HC, ET vs. PD) bi eşikek α ya 0.05 û eşikek mezinahiya bandorê ya 2.0 hate bikar anîn. Cinsên cihêkar ên ku bi analîza LEfSE hatine destnîşankirin ji bo analîza koralasyona Spearman a SCFA jî hatin bikar anîn.
Ji bo bêtir agahdarî li ser sêwirana lêkolînê, li Kurteya Rapora Lêkolîna Xwezayî ya bi vê gotarê ve girêdayî binêrin.
Daneyên rêzkirina 16S yên xav di databasa BioProject a Navenda Neteweyî ya Agahdariya Biyoteknolojiyê (NCBI) de (SRP438900: PRJNA974928) têne hilanîn, URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Traces/study/?acc= SRP438900&o. =acc_s% 3Aa. Daneyên din ên têkildar li ser daxwazek maqûl ji nivîskarê têkildar re peyda dibin, wekî hevkariyên zanistî û danûstandinên akademîk bi projeyên lêkolînê yên tevahî. Veguhestina daneyan ji aliyên sêyemîn re bêyî razîbûna me nayê destûr kirin.
Tenê koda çavkaniya vekirî bi tevlîheviyek ji Trimmomatic (guhertoya 0.35), Flash (guhertoya 1.2.11), UPARSE (guhertoya v8.1.1756), mothur (guhertoya 1.33.3) û R (guhertoya 3.6.3), bi karanîna mîhengên xwerû an beşa "Rêbaz". Agahiyên zelalkirinê yên zêdetir dikarin li ser daxwazek maqûl ji nivîskarê têkildar re werin peyda kirin.
Pradeep S û Mehanna R. Nexweşiyên gastrointestinal di nexweşiyên tevgera hîperkînetîk û ataksiyê de. Bi nexweşiya Parkinson ve girêdayî ye. tevlihevî. 90, 125–133 (2021).
Louis, ED û Faust, PL Patolojiya lerizîna bingehîn: dejenerasyona neuronî û ji nû ve rêxistinkirina girêdanên neuronî. Nat. Pastor Nirol. 16, 69–83 (2020).
Gironell, A. Gelo lerizîna bingehîn nexweşiyeke sereke ya bêserûberiya Gaba ye? Belê. navneteweyîbûn. Rev. Neuroscience. 163, 259–284 (2022).
Dogra N., Mani RJ û Katara DP Meydana rûvî-mejî: du awayên sînyalê di nexweşiya Parkinson de. Molekulên şaneyê. Neurobiology. 42, 315–332 (2022).
Quigley, EMM. Xeta mîkrobiota-mejî-rûvî û nexweşiyên neurodejenerative. niha. Nellore. Zanistên mêjî. Raport 17, 94 (2017).
Liu, XJ, Wu, LH, Xie, WR û He, XX Veguhestina mîkrobiotaya fekal di heman demê de lerizîna bingehîn û sendroma rûviya acizker di nexweşan de baştir dike. Geriatric Psychology 20, 796–798 (2020).
Zhang P. û yên din. Guhertinên taybetî di mîkrobiotaya rûvî de di lerizîna bingehîn de û cudabûna wan ji nexweşiya Parkinson. NPJ Parkinson's disease. 8, 98 (2022).
Luo S, Zhu H, Zhang J û Wang D. Rola krîtîk a mîkrobiotayê di rêkxistina yekîneyên neuronal-glial-epitelyal de. Berxwedana li hember enfeksiyonan. 14, 5613–5628 (2021).
Emin A. û yên din. Patolojiya alfa-sînukleînê ya duodenumê û glioza rûvî di nexweşiya Parkinson a pêşverû de. tevger. tevlihevî. https://doi.org/10.1002/mds.29358 (2023).
Skorvanek M. û yên din. Antîkorên li dijî alpha-synuclein 5G4 nexweşiya Parkinson a eşkere û nexweşiya Parkinson a prodromal di mukoza kolonê de nas dikin. tevger. tevlihevî. 33, 1366–1368 (2018).
Algarni M û Fasano A. Tesadufa lerizîna bingehîn û nexweşiya Parkinson. Bi nexweşiya Parkinson ve girêdayî ye. tevlihevî. 46, С101–С104 (2018).
Sampson, TR û yên din. Mîkrobiotaya rûvî kêmasiyên motor û iltîhaba neuro di modelên nexweşiya Parkinson de modûl dike. Cell 167, 1469–1480.e1412 (2016).
Unger, MM û yên din. Asîdên rûn ên zincîra kurt û mîkrobiotaya rûvî di navbera nexweşên bi nexweşiya Parkinson û komên kontrolê yên bi temen re cuda ne. Bi nexweşiya Parkinson ve girêdayî ye. tevlihevî. 32, 66–72 (2016).
Bleacher E, Levy M, Tatirovsky E û Elinav E. Metabolît ji hêla mîkrobiomê ve li ser rûbera parastina mêvandar têne rêvebirin. J. Immunology. 198, 572–580 (2017).