Spas ji bo serdana nature.com. Guhertoya geroka ku hûn bikar tînin piştgiriya CSS-ê bi sînor e. Ji bo ezmûna çêtirîn, em pêşniyar dikin ku hûn guhertoya herî dawî ya gerokê bikar bînin (an jî moda lihevhatinê di Internet Explorer-ê de vemirînin). Wekî din, ji bo ku piştgiriya domdar were misoger kirin, ev malper dê şêwaz an JavaScript-ê tê de negire.
Sînton 3-(antracen-9-îl)-2-sîyanoakrîloîl klorîd 4 hate sentezkirin û ji bo sentezkirina cûrbecûr pêkhateyên heterosîklîk ên pir çalak bi rêya reaksiyona xwe bi nukleofîlên nîtrojenê yên cûrbecûr re hate bikar anîn. Avahiya her pêkhateya heterosîklîk a sentezkirî bi karanîna analîza spektroskopîk û elementî bi tevahî hate taybetmendîkirin. Deh ji sêzdeh pêkhateyên heterosîklîk ên nû bandorek teşwîqkar li dijî bakteriyên pir-dermanberxwedêr (MRSA) nîşan dan. Di nav wan de, pêkhateyên 6, 7, 10, 13b, û 14 çalakiya antîbakteriyal a herî bilind bi deverên astengkirinê yên nêzîkî 4 cm nîşan dan. Lêbelê, lêkolînên docking molekulî eşkere kirin ku pêkhate xwedî girêdanên cûda yên proteîna penisîlîn-girêdayî 2a (PBP2a), ku armancek sereke ji bo berxwedana MRSA ye, bûn. Hin pêkhateyên wekî 7, 10 û 14 li gorî lîganda kînazolînon a hev-krîstalîzekirî, girêdanek û aramiya têkiliyê li cîhê çalak ê PBP2a bilindtir nîşan dan. Berevajî vê, pêkhateyên 6 û 13b xalên dockingê yên kêmtir hebûn lê dîsa jî çalakiya antîbakteriyal a girîng nîşan dan, pêkhateya 6 xwedî nirxên MIC (9.7 μg/100 μL) û MBC (78.125 μg/100 μL) yên herî nizm bû. Analîza dockingê têkiliyên sereke eşkere kir, di nav de girêdana hîdrojenê û π-stacking, bi taybetî bi bermayiyên wekî Lys 273, Lys 316 û Arg 298, ku wekî têkiliyên bi lîganda hev-krîstalîzekirî di avahiya krîstal a PBP2a de hatine nas kirin. Ev bermayiyên ji bo çalakiya enzîmatîk a PBP2a girîng in. Ev encam nîşan didin ku pêkhateyên sentezkirî dikarin wekî dermanên antî-MRSA yên sozdar xizmet bikin, ku girîngiya hevgirtina dockinga molekulî bi biyoceribandinan re destnîşan dike da ku namzetên dermankirinê yên bi bandor werin destnîşankirin.
Di çend salên pêşîn ên vê sedsalê de, hewldanên lêkolînê bi giranî li ser pêşxistina prosedur û rêbazên nû û hêsan ji bo senteza çend pergalên heterosîklîk ên nûjen ên bi çalakiya antîmîkrobî bi karanîna materyalên destpêkê yên bi hêsanî peyda bûn.
Parçeyên akrîlonîtrîl wekî materyalên destpêkê yên girîng ji bo senteza gelek pergalên heterosîklîk ên berbiçav têne hesibandin ji ber ku ew pêkhateyên pir reaktîf in. Wekî din, derivatîfên 2-sîyanoakrîloîl klorîd di salên dawî de ji bo pêşkeftin û senteza hilberên girîng di warê sepanên farmakolojîk de, wekî navbeynkarên dermanan1,2,3, pêşengên antî-HIV, antîvîral, antîkanser, antîbakteriyal, antîdepresant û antîoksîdan4,5,6,7,8,9,10, bi berfirehî têne bikar anîn. Di demên dawî de, bandora biyolojîkî ya antrasen û derivatîfên wê, tevî taybetmendiyên wan ên antîbîyotîk, antîkanser11,12, antîbakteriyal13,14,15 û înstîkkuj16,17, gelek bala xwe kişandiye18,19,20,21. Pêkhateyên antîmîkrobî yên ku beşên akrîlonîtrîl û antrasen dihewînin di Wêne 1 û 2 de têne nîşandan.
Li gorî Rêxistina Tenduristiyê ya Cîhanê (WHO) (2021), berxwedana li dijî mîkrobîyan (AMR) gefek cîhanî ye ji bo tenduristî û pêşketinê22,23,24,25. Nexweş nayên dermankirin, ev jî dibe sedema mayîna dirêjtir li nexweşxaneyê û pêwîstiya bi dermanên bihatir, û her wiha mirin û seqetbûna zêde dibe. Nebûna dermanên dijî mîkrobîyan ên bi bandor pir caran dibe sedema têkçûna dermankirinê ji bo enfeksiyonan, nemaze di dema kemoterapî û emeliyatên mezin de.
Li gorî rapora Rêxistina Tenduristiyê ya Cîhanê ya 2024an, Staphylococcus aureus (MRSA) û E. coli yên berxwedêrê methicillin di navnîşa pathogenên pêşîn de cih digirin. Her du bakterî jî li hember gelek antîbiyotîkan berxwedêr in, ji ber vê yekê ew enfeksiyonên ku dermankirin û kontrolkirina wan dijwar e temsîl dikin, û pêdivîyek lezgîn heye ku pêkhateyên antîmîkrobî yên nû û bibandor ji bo çareserkirina vê pirsgirêkê werin pêşxistin. Antrasen û derivatên wê antîmîkrobî yên navdar in ku dikarin li ser hem bakteriyên Gram-pozîtîf û hem jî Gram-neyînî tevbigerin. Armanca vê lêkolînê ew e ku derivatek nû sentez bike ku dikare li dijî van patogenên ku ji bo tenduristiyê xeternak in şer bike.
Rêxistina Tenduristiyê ya Cîhanê (WHO) radigihîne ku gelek bakterî li hember gelek antîbiyotîkan berxwedêr in, di nav de Staphylococcus aureus (MRSA) ya berxwedêrê methicillin, ku sedemek hevpar a enfeksiyonê ye di civak û navendên lênihêrîna tenduristiyê de. Tê ragihandin ku nexweşên bi enfeksiyonên MRSA rêjeya mirinê ji yên bi enfeksiyonên hesas ên dermanan %64 zêdetir e. Wekî din, E. coli xeterek gerdûnî çêdike ji ber ku xeta dawîn a parastinê li dijî Enterobacteriaceae (ango, E. coli) ya berxwedêrê karbapenem kolistin e, lê bakteriyên berxwedêrê kolistin di demên dawî de li gelek welatan hatine ragihandin. 22,23,24,25
Ji ber vê yekê, li gorî Plana Çalakiyê ya Cîhanî ya li ser Berxwedana Antîmîkroban a Rêxistina Tenduristiyê ya Cîhanê26, pêwîstiyek lezgîn bi keşfkirin û sentezkirina antîmîkrobên nû heye. Potansiyela mezin a antrasen û akrîlonîtrîlê wekî ajanên antîbakteriyal27, dijî-fungî28, dijî-kanser29 û antîoksîdan30 di gelek gotarên weşandî de hatiye destnîşan kirin. Di vî warî de, dikare were gotin ku ev derivatîf namzetên baş in ji bo karanîna li dijî Staphylococcus aureus (MRSA) ya berxwedêr a metîsîlîn.
Nirxandinên wêjeyî yên berê me teşwîq kirin ku em derivatîfên nû di van çînan de sentez bikin. Ji ber vê yekê, armanca vê lêkolînê ew bû ku pergalên heterosîklîk ên nû yên ku beşên antrasen û akrilonîtrîl dihewînin pêşve bibe, bandora wan a antîmîkrobî û antîbakteriyal binirxîne, û têkiliyên wan ên potansiyel ên girêdanê bi proteîna penîsîlîn-girêdayî 2a (PBP2a) re bi rêya docking molekulî lêkolîn bike. Li ser bingeha lêkolînên berê, vê lêkolînê sentez, nirxandina biyolojîk û analîza hesabkerî ya pergalên heterosîklîk domand da ku ajanên Staphylococcus aureus (MRSA) yên berxwedêr ên antîmetîsîlîn bi çalakiya astengker a PBP2a ya bihêz nas bike31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Lêkolîna me ya niha li ser sentez û nirxandina dijî-mîkrobî ya pêkhateyên heterosîklîk ên nû yên ku beşên antrasen û akrîlonîtrîl dihewînin disekine. 3-(antrasen-9-îl)-2-sîyanoakrîloîl klorîd 4 hate amadekirin û wekî bloka avahiyê ji bo avakirina pergalên heterosîklîk ên nû hate bikar anîn.
Pêkhateya pêkhateya 4 bi karanîna daneyên spektral hate destnîşankirin. Spektrumê 1H-NMR hebûna CH= li 9.26 ppm nîşan da, spektrumê IR hebûna komeke karbonîl li 1737 cm−1 û komeke sîyano li 2224 cm−1 nîşan da, û spektrumê 13CNMR jî pêkhateya pêşniyarkirî piştrast kir (li beşa Ceribandinê binêre).
Senteza 3-(antracen-9-îl)-2-sîyanoakrîloîl klorîd 4 bi hîdrolîza komên aromatîk 250, 41, 42, 53 bi çareseriya sodyûm hîdroksîda etanolîk (10%) hate kirin da ku asîdên 354, 45, 56 werin çêkirin, ku dû re bi klorîda tîyonîl li ser hemamek avê hatin dermankirin da ku derivatîfa klorîda akrîloîl 4 bi rêjeyek bilind (88.5%) were çêkirin, wekî ku di Wêne 3 de tê xuyang kirin.
Ji bo afirandina pêkhateyên heterosîklîk ên nû bi bandora antîbakteriyal a hêvîkirî, reaksiyona asîl klorîd 4 bi dînukleofîlên cûrbecûr re hate kirin.
Asîda klorîd 4 bi hîdrazîn hîdrat di 0° de ji bo saetekê hate dermankirin. Mixabin, pîrazolon 5 nehat bidestxistin. Berhem derivatîfek akrîlamîd bû ku avahiya wê bi daneyên spektral hate piştrast kirin. Spektrumê wê yê IR bandên vegirtinê yên C=O li 1720 cm−1, C≡N li 2228 cm−1 û NH li 3424 cm−1 nîşan da. Spektrumê 1H-NMR sînyala singlet a danûstandina protonên olefîn û protonên NH li 9.3 ppm nîşan da (li Beşa Ceribandinê binêre).
Du mol ji asîda klorîd 4 bi yek mol fenîlhîdrazînê re reaksiyon kirin da ku derivatîfa N-fenîlakrîloîlhîdrazînê 7 bi rêjeyek baş (77%) çêbibe (Wêne 5). Avahiya 7 bi daneyên spektroskopiya înfrared ve hate piştrast kirin, ku vegirtina du komên C=O li 1691 û 1671 cm−1, vegirtina koma CN li 2222 cm−1 û vegirtina koma NH li 3245 cm−1 nîşan da, û spektruma wê ya 1H-NMR koma CH li 9.15 û 8.81 ppm û protona NH li 10.88 ppm nîşan da (li beşa Ceribandinê binêre).
Di vê lêkolînê de, reaksiyona asîl klorîd 4 bi 1,3-dînukleofîlan re hate lêkolînkirin. Dermankirina asîl klorîd 4 bi 2-amînopîrîdîn di 1,4-dîoksanê de bi TEA wekî bingeh di germahiya odeyê de derivatîfa akrîlamîd 8 peyda kir (Wêne 5), avahiya wê bi karanîna daneyên spektral hate destnîşankirin. Spektrên IR nîşan dan ku bendên vegirtinê yên sîano li 2222 cm−1, NH li 3148 cm−1, û karbonîl li 1665 cm−1 dirêj dibin; Spektrên 1H NMR hebûna protonên olefîn li 9.14 ppm piştrast kirin (li Beşa Ceribandinê binêre).
Têkelê 4 bi thiourea re reaksiyon dike û pîrîmîdînetîon 9 dide; têkelê 4 bi thiosemîkarbazîd re reaksiyon dike û derivatîfa thiopyrazole 10 dide (Wêne 5). Strukturên têkelên 9 û 10 bi analîza spektral û hêmanî hatin piştrast kirin (li beşa Ceribandinê binêre).
Tetrazine-3-thiol 11 bi reaksiyona pêkhateya 4 bi thiocarbazide re wekî 1,4-dinucleophile hate amadekirin (Wêne 5), û avahiya wê bi spektroskopî û analîza elementî hate piştrast kirin. Di spektruma înfrared de, girêdana C=N di 1619 cm−1 de xuya bû. Di heman demê de, spektruma wê ya 1H-NMR sînyalên pir-plaqeyî yên protonên aromatîk di 7.78–8.66 ppm û protonên SH di 3.31 ppm de parast (li Beşa Ceribandinê binêre).
Akrîloîl klorîd 4 bi 1,2-dîamînobenzen, 2-amînotîofenol, asîda antranîlîk, 1,2-dîamînoetan, û etanolamînê re wekî 1,4-dînukleofîlan reaksiyonê dike da ku pergalên nû yên heterosîklîk çêbike (13-16).
Pêkhateyên van pêkhateyên nû sentezkirî bi analîza spektral û hêmanî hatin piştrast kirin (li beşa Ceribandinê binêre). Derivatîfa 2-Hîdroksîfenîlakrilamîd 17 bi reaksiyona bi 2-amînofenol re wekî dînukleofîlek hate bidestxistin (Wêne 6), û avahiya wê bi analîza spektral û hêmanî hate piştrast kirin. Spektrumê înfrared ê pêkhateya 17 nîşan da ku sînyalên C=O û C≡N bi rêzê ve li 1681 û 2226 cm−1 xuya bûn. Di heman demê de, spektruma wê ya 1H-NMR sînyala singlet a protona olefînê li 9.19 ppm parast, û protona OH li 9.82 ppm xuya bû (li beşa Ceribandinê binêre).
Reaksiyona klorîda asîdê 4 bi yek nukleofîl (mînak, etîlamîn, 4-toluîdîn, û 4-metoksîyanîlîn) re di dîoksanê de wekî çareserker û TEA wekî katalîzator di germahiya odeyê de derivatîfên akrîlamîd ên krîstalî yên kesk 18, 19a, û 19b peyda kir. Daneyên hêmanî û spektral ên pêkhateyên 18, 19a, û 19b avahiyên van derivatan piştrast kirin (li Beşa Ceribandinê binêre) (Wêne 7).
Piştî lêkolîna çalakiya dijî-mîkrobî ya cûrbecûr pêkhateyên sentetîk, encamên cûda hatin bidestxistin wekî ku di Tabloya 1 û Wêne 8 de tê xuyang kirin (li pelê wêneyê binêre). Hemî pêkhateyên ku hatine ceribandin pileya cuda ya astengkirinê li dijî bakteriya Gram-pozîtîf MRSA nîşan dan, lê bakteriya Gram-neyînî Escherichia coli li hember hemî pêkhateyan berxwedanek tevahî nîşan da. Pêkhateyên ku hatine ceribandin dikarin li gorî çapa qada astengkirinê li dijî MRSA li sê kategoriyan werin dabeş kirin. Kategoriya yekem ya herî çalak bû û ji pênc pêkhateyan pêk dihat (6, 7, 10, 13b û 14). Çaa qada astengkirinê ya van pêkhateyan nêzîkî 4 cm bû; pêkhateyên herî çalak di vê kategoriyê de pêkhateyên 6 û 13b bûn. Kategoriya duyemîn bi nermî çalak bû û ji pênc pêkhateyên din pêk dihat (11, 13a, 15, 18 û 19a). Herêma astengkirinê ya van pêkhateyan ji 3.3 heta 3.65 cm diguhere, pêkhateya 11 herêma astengkirinê ya herî mezin a 3.65 ± 0.1 cm nîşan dide. Ji aliyekî din ve, koma dawî sê pêkhate (8, 17 û 19b) hebûn ku çalakiya wan a dijî-mîkrobî herî kêm bû (kêmtir ji 3 cm). Wêne 9 belavbûna herêmên astengkirinê yên cuda nîşan dide.
Lêkolîna bêtir a çalakiya dijî-mîkrobî ya pêkhateyên ceribandî destnîşankirina MIC û MBC ji bo her pêkhateyê vedihewîne. Encam hinekî cûda bûn (wekî ku di Tabloyên 2, 3 û Wêne 10 de têne xuyang kirin (dosyeya wêneyê bibînin)), pêkhateyên 7, 11, 13a û 15 bi eşkere wekî pêkhateyên çêtirîn ji nû ve hatine dabeş kirin. Nirxên MIC û MBC yên wan ên herî nizm wekhev bûn (39.06 μg/100 μL). Her çend pêkhateyên 7 û 8 nirxên MIC yên kêmtir hebûn (9.7 μg/100 μL), nirxên wan ên MBC bilindtir bûn (78.125 μg/100 μL). Ji ber vê yekê, ew ji pêkhateyên ku berê hatine behs kirin qelstir hatin hesibandin. Lêbelê, ev şeş pêkhate ji yên ku hatine ceribandin herî bibandor bûn, ji ber ku nirxên wan ên MBC ji 100 μg/100 μL kêmtir bûn.
Têkelên (10, 14, 18 û 19b) li gorî têkelên din ên ceribandî kêmtir çalak bûn ji ber ku nirxên wan ên MBC di navbera 156 û 312 μg/100 μL de diguherin. Ji aliyê din ve, têkelên (8, 17 û 19a) herî kêm sozdar bûn ji ber ku nirxên wan ên MBC yên herî bilind hebûn (bi rêzê ve 625, 625 û 1250 μg/100 μL).
Di dawiyê de, li gorî astên toleransê yên ku di Tabloya 3-an de hatine nîşandan, pêkhateyên ceribandî dikarin li gorî awayê çalakiya wan li du kategoriyan werin dabeş kirin: pêkhateyên bi bandora bakterîsîd (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) û pêkhateyên bi bandora antîbakteriyal (6, 13b, 14, 17, 19a). Di nav wan de, pêkhateyên 7, 11, 13a û 15 têne tercîh kirin, ku çalakiya kuştinê di rêjeyek pir kêm de (39.06 μg/100 μL) nîşan didin.
Ji sêzdeh pêkhateyên ku hatine ceribandin, deh ji wan li dijî Staphylococcus aureus (MRSA) ya berxwedêrê antîbiyotîkan potansiyel nîşan dane. Ji ber vê yekê, ceribandina bêtir bi patojenên berxwedêrê antîbiyotîkan (bi taybetî îzolekirinên herêmî yên ku bakteriyên Gram-pozîtîf û Gram-neyînî yên patogen vedihewînin) û hevîrtirşkên patogen tê pêşniyar kirin, û her weha ceribandina sîtotoksîk a her pêkhateyê ji bo nirxandina ewlehiya wê.
Lêkolînên dockingê yên molekulî hatin kirin da ku potansiyela pêkhateyên sentezkirî wekî astengkerên proteîna penisîlîn-girêdayî 2a (PBP2a) di Staphylococcus aureus a berxwedêr a methicillin (MRSA) de werin nirxandin. PBP2a enzîmek sereke ye ku di bîyosenteza dîwarê şaneya bakteriyan de cih digire, û astengkirina vê enzîmê mudaxeleyî avakirina dîwarê şaneyê dike, di dawiyê de dibe sedema lîza bakteriyan û mirina şaneyê1. Encamên dockingê di Tabloya 4-an de hatine navnîş kirin û di pelê daneyên pêvek de bi hûrgulî hatine vegotin, û encam nîşan didin ku çend pêkhate ji bo PBP2a, nemaze bermayiyên sereke yên cihê çalak ên wekî Lys 273, Lys 316, û Arg 298, girêdanek xurt nîşan dane. Têkilî, di nav de girêdana hîdrojenê û π-stacking, pir dişibin yên lîganda kînazolînonê ya hev-krîstalîzekirî (CCL), ku potansiyela van pêkhateyan wekî astengkerên bihêz nîşan dide.
Daneyên dockinga molekulî, digel parametreyên din ên hesabkirinê, bi tundî pêşniyar kirin ku astengkirina PBP2a mekanîzmaya sereke ya berpirsiyarê çalakiya antîbakteriyal a çavdêrîkirî ya van pêkhateyan bû. Pûanên dockingê û nirxên devîasyona navînî ya root square (RMSD) girêdan û aramiya bêtir eşkere kirin, ku vê hîpotezê piştgirî dikin. Wekî ku di Tabloya 4-an de tê xuyang kirin, her çend çend pêkhate girêdanek baş nîşan dan, hin pêkhate (mînak, 7, 9, 10, û 14) ji lîganda hev-krîstalîzekirî puanên dockingê yên bilindtir hebûn, ku nîşan dide ku dibe ku ew bi bermayiyên cihê çalak ên PBP2a re têkiliyên xurttir hebin. Lêbelê, pêkhateyên herî biyoaktîf 6 û 13b li gorî lîgandên din puanên dockingê yên hinekî kêmtir (bi rêzê ve -5.98 û -5.63) nîşan dan. Ev pêşniyar dike ku her çend puanên dockingê dikarin ji bo pêşbînîkirina girêdanê werin bikar anîn jî, faktorên din (mînak, aramiya lîgand û têkiliyên molekulî di jîngeha biyolojîkî de) jî di destnîşankirina çalakiya antîbakteriyal de rolek sereke dilîzin. Bi taybetî, nirxên RMSD yên hemî pêkhateyên sentezkirî di bin 2 Å de bûn, ku piştrast dike ku pozîsyonên wan ên dockingê ji hêla avahîsaziyê ve bi konformasyona girêdana lîganda hev-krîstalîzekirî re lihevhatî ne, û potansiyela wan wekî astengkerên bihêz ên PBP2a piştgirî dike.
Her çend puanên docking û nirxên RMS pêşbîniyên hêja peyda dikin jî, di nihêrîna pêşîn de têkiliya di navbera van encamên docking û çalakiya antîmîkrobî de her gav ne zelal e. Her çend astengkirina PBP2a bi tundî wekî faktorek sereke ya ku bandorê li çalakiya antîmîkrobî dike tê piştgirî kirin jî, çend cûdahî destnîşan dikin ku taybetmendiyên din ên biyolojîkî jî rolek girîng dilîzin. Tevlîhevên 6 û 13b çalakiya antîmîkrobî ya herî bilind nîşan dan, hem bi qalindahiya herêma astengkirinê ya 4 cm û hem jî bi nirxên MIC (9.7 μg/100 μL) û MBC (78.125 μg/100 μL) yên herî nizm, tevî puanên docking ên wan ên kêmtir li gorî tevlihevên 7, 9, 10 û 14. Ev nîşan dide ku her çend astengkirina PBP2a beşdarî çalakiya antîmîkrobî dibe jî, faktorên wekî çareserî, biyoyarîbûn û dînamîkên têkiliyê di hawîrdora bakteriyan de jî bandorê li çalakiya giştî dikin. Wêne 11 pozîsyonên wan ên docking nîşan dide, ku nîşan dide ku her du pêkhate, tewra bi puanên girêdanê yên nisbeten kêm jî, hîn jî dikarin bi bermahiyên sereke yên PBP2a re têkilî daynin, ku potansiyel kompleksa astengkirinê stabîl bikin. Ev yek destnîşan dike ku her çend dockinga molekulî têgihiştinên girîng li ser astengkirina PBP2a peyda dike jî, divê faktorên din ên biyolojîkî jî bêne hesibandin da ku bandorên dijî-mîkrobî yên cîhana rastîn ên van pêkhateyan bi tevahî werin fêm kirin.
Bi karanîna avahiya krîstal a PBP2a (PDB ID: 4CJN), nexşeyên têkiliyê yên 2D û 3D yên pêkhateyên herî çalak 6 û 13b yên ku bi proteîna penisîlîn-girêdayî 2a (PBP2a) ya Staphylococcus aureus (MRSA) ya berxwedêrê metîsîlînê ve girêdayî ne, hatin çêkirin. Ev nexşe qalibên têkiliyê yên van pêkhateyan bi lîganda hev-krîstalîzekirî ya kînazolînonê (CCL) ya ji nû ve girêdayî re didin ber hev, û têkiliyên sereke yên wekî girêdana hîdrojenê, π-stacking, û têkiliyên iyonîk ronî dikin.
Şêweyek dişibihe vê ji bo pêkhateya 7-an jî hate dîtin, ku xala dockingê ya nisbeten bilind (-6.32) û qûtra qada astengkirinê ya dişibihe (3.9 cm) bi pêkhateya 10-an re nîşan da. Lêbelê, MIC-a wê (39.08 μg/100 μL) û MBC (39.06 μg/100 μL) bi girîngî bilindtir bûn, ku nîşan dide ku ji bo nîşandana bandora antîbakteriyal pêdivî bi konsantrasyonên bilindtir heye. Ev yek nîşan dide ku her çend pêkhateya 7-an di lêkolînên dockingê de girêdanek xurt nîşan da jî, faktorên wekî biyoyarîbûn, wergirtina hucreyî, an taybetmendiyên din ên fîzîkokîmyayî dikarin bandora wê ya biyolojîkî sînordar bikin. Her çend pêkhateya 7-an taybetmendiyên bakteriyan nîşan da jî, ew di astengkirina mezinbûna bakteriyan de li gorî pêkhateyên 6 û 13b kêmtir bi bandor bû.
Têkelê 10 cudahîyek dramatîktir nîşan da bi xala herî bilind a dockingê (-6.40), ku nîşan dide ku girêdanek xurt bi PBP2a re heye. Lêbelê, qalindahiya herêma wê ya astengkirinê (3.9 cm) bi têkelê 7 re berawirdî bû, û MBC-ya wê (312 μg/100 μL) ji têkelên 6, 7, û 13b bi girîngî bilindtir bû, ku nîşan dide ku çalakiya bakterîdyoksîtê ya qelstir e. Ev nîşan dide ku tevî pêşbîniyên dockingê yên baş, têkelê 10 ji ber faktorên sînorker ên din ên wekî çareserî, aramî, an permeabilîteya xirab a parzûna bakterî di kuştina MRSA de kêmtir bi bandor bû. Ev encam piştgirî didin têgihîştina ku her çend astengkirina PBP2a rolek sereke di çalakiya antîbakteriyal de dilîze jî, ew cûdahiyên di çalakiya biyolojîkî de yên ku di navbera têkelên ceribandî de têne dîtin bi tevahî rave nake. Ev cûdahî nîşan didin ku analîzên ceribandinî yên din û nirxandinên biyolojîkî yên kûr hewce ne ku bi tevahî mekanîzmayên antîbakteriyal ên têkildar ronî bikin.
Encamên dockinga molekulî di Tabloya 4 û Pelê Daneyên Pêvek de têkiliya tevlihev a di navbera puanên docking û çalakiya antîmîkrobî de ronî dikin. Her çend pêkhateyên 6 û 13b puanên dockingê ji pêkhateyên 7, 9, 10 û 14 kêmtir bin jî, ew çalakiya antîmîkrobî ya herî bilind nîşan didin. Nexşeyên wan ên têkiliyê (ku di Wêne 11 de têne nîşandan) nîşan didin ku tevî puanên wan ên girêdanê yên kêmtir, ew hîn jî girêdanên hîdrojenê yên girîng û têkiliyên π-stacking bi bermayiyên sereke yên PBP2a re çêdikin ku dikarin kompleksa enzîm-astengker bi awayekî biyolojîkî sûdmend stabîl bikin. Tevî puanên dockinga nisbeten kêm ên 6 û 13b, çalakiya wan a antîmîkrobî ya zêdekirî nîşan dide ku divê taybetmendiyên din ên wekî çareserî, aramî û kişandina hucreyî dema nirxandina potansiyela astengker bi daneyên dockingê re werin hesibandin. Ev girîngiya hevgirtina lêkolînên dockingê bi analîza antîmîkrobî ya ceribandinî ronî dike da ku potansiyela dermankirinê ya pêkhateyên nû bi rastî were nirxandin.
Ev encam destnîşan dikin ku her çend dockinga molekulî amûrek bihêz e ji bo pêşbînîkirina girêdana girêdanê û destnîşankirina mekanîzmayên potansiyel ên astengkirinê, divê ew tenê ji bo destnîşankirina bandora antîmîkrobî neyê bawer kirin. Daneyên molekulî destnîşan dikin ku astengkirina PBP2a faktorek sereke ye ku bandorê li çalakiya antîmîkrobî dike, lê guhertinên di çalakiya biyolojîkî de destnîşan dikin ku divê taybetmendiyên din ên fîzîkokîmyayî û farmakokînetîk werin çêtirîn kirin da ku bandora dermankirinê zêde bikin. Lêkolînên pêşerojê divê li ser çêtirînkirina avahiya kîmyewî ya pêkhateyên 7 û 10 bisekinin da ku biyoyarîbûn û vegirtina hucreyî baştir bikin, û piştrast bikin ku têkiliyên dockinga bihêz têne wergerandin çalakiya antîmîkrobî ya rastîn. Lêkolînên din, di nav de biyotestên zêde û analîza têkiliya avahî-çalakiyê (SAR), dê ji bo bêtir têgihîştina me ya ka ev pêkhate çawa wekî astengkerên PBP2a tevdigerin û ji bo pêşxistina ajanên antîmîkrobî yên bibandortir girîng bin.
Têkelên ku ji 3-(anthracen-9-yl)-2-siyanoakrîloîl klorîd 4 hatine sentezkirin, astên cûda yên çalakiya dij-mîkrobî nîşan dan, û çend têkel astengkirina girîng a Staphylococcus aureus (MRSA) ya berxwedêrê metîsîlîn nîşan dan. Analîza têkiliya avahî-çalakiyê (SAR) taybetmendiyên avahîsaziyê yên sereke yên ku bingeha bandora dij-mîkrobî ya van têkelan in eşkere kir.
Hebûna herdu komên akrilonîtrîl û antrasen ji bo zêdekirina çalakiya antîmîkrobî girîng derket. Koma nîtrîlê ya pir reaktîf di akrilonîtrîlê de ji bo hêsankirina têkiliyên bi proteînên bakteriyan re pêdivî ye, bi vî rengî beşdarî taybetmendiyên antîmîkrobî yên pêkhateyê dibe. Pêkhateyên ku hem akrilonîtrîl û hem jî antrasen dihewînin bi berdewamî bandorên antîmîkrobî yên bihêztir nîşan dan. Aromatîkbûna koma antrasen van pêkhateyan bêtir stabîl kir, ku potansiyel çalakiya wan a biyolojîkî zêde kir.
Danasîna halqeyên heterosîklîk bandora dijî-bakterî ya çend derivatan bi girîngî baştir kir. Bi taybetî, derivata benzotiyazolê 13b û derivata akrîlhîdrazîd 6 çalakiya dijî-bakterî ya herî bilind bi qadeke astengkirinê ya bi qasî 4 cm nîşan dan. Van derivatên heterosîklîk bandorên biyolojîkî yên girîngtir nîşan dan, ku nîşan dide ku avahiya heterosîklîk roleke sereke di bandorên dijî-bakterî de dilîze. Bi heman awayî, pîrîmîdînetîon di pêkhateya 9 de, tîopîrazol di pêkhateya 10 de, û halqeya tetrazîn di pêkhateya 11 de beşdarî taybetmendiyên dijî-bakterî yên pêkhateyan bûn, ku girîngiya guhertina heterosîklîk bêtir destnîşan kir.
Di nav pêkhateyên sentezkirî de, 6 û 13b bi çalakiyên xwe yên antîbakteriyal ên hêja derketin pêş. Kêmtirîn rêjeya astengkirinê (MIC) ya pêkhateya 6 9.7 μg/100 μL bû, û kêmtirîn rêjeya bakterîsîd (MBC) 78.125 μg/100 μL bû, ku şiyana wê ya hêja ji bo paqijkirina Staphylococcus aureus (MRSA) ya berxwedêr a methicillin nîşan dide. Bi heman awayî, pêkhateya 13b xwedî qada astengkirinê ya 4 cm û nirxên MIC û MBC yên kêm bû, ku çalakiya wê ya antîbakteriyal a bihêz piştrast dike. Ev encam rolên sereke yên komên fonksiyonel ên akrîlohîdrazîd û benzotiyazolê di destnîşankirina biyobandoriya van pêkhateyan de destnîşan dikin.
Berevajî vê, pêkhateyên 7, 10, û 14 çalakiyek antîbakteriyal a nerm nîşan dan ku herêmên astengkirinê di navbera 3.65 û 3.9 cm de ne. Van pêkhateyan ji bo ku bakteriyan bi tevahî bikujin, pêdivî bi konsantrasyonên bilindtir hebû, wekî ku ji hêla nirxên wan ên MIC û MBC yên nisbeten bilind ve tê xuyang kirin. Her çend ev pêkhate ji pêkhateyên 6 û 13b kêmtir çalak bûn jî, wan dîsa jî potansiyela antîbakteriyal a girîng nîşan dan, ku ev yek nîşan dide ku tevlêbûna beşên akrîlonîtrîl û antrasen di nav xeleka heterosîklîk de beşdarî bandora wan a antîbakteriyal dibe.
Ev pêkhate xwedî awayên çalakiyê yên cuda ne, hin ji wan taybetmendiyên bakterîsîd nîşan didin û yên din jî bandorên bakterîostatîk nîşan didin. Pêkhateyên 7, 11, 13a, û 15 bakterîsîd in û ji bo kuştina tevahî ya bakteriyan hewceyê konsantrasyonên kêmtir in. Berevajî vê, pêkhateyên 6, 13b, û 14 bakterîostatîk in û dikarin mezinbûna bakteriyan di konsantrasyonên kêmtir de asteng bikin, lê ji bo kuştina tevahî ya bakteriyan hewceyê konsantrasyonên bilindtir in.
Bi tevayî, analîza têkiliya avahî-çalakiyê girîngiya danasîna beşên akrîlonîtrîl û antrasen û avahiyên heterosîklîk ji bo bidestxistina çalakiyek girîng a antîbakteriyal destnîşan dike. Ev encam nîşan didin ku çêtirkirina van pêkhateyên avahî û lêkolîna guhertinên din ji bo baştirkirina çareserî û permeabilîteya membranê dibe ku bibe sedema pêşxistina dermanên dij-MRSA yên bi bandortir.
Hemû reagents û çareserker bi karanîna prosedurên standard hatin paqijkirin û zuwakirin (El Gomhouria, Misir). Xalên helandinê bi karanîna amûrek xala helandinê ya elektronîkî ya GallenKamp hatin destnîşankirin û bêyî sererastkirinê têne ragihandin. Spektrên înfrared (IR) (cm⁻1) li Beşa Kîmyayê, Fakulteya Zanistê, Zanîngeha Ain Shams bi karanîna peletên bromîda potasyûmê (KBr) li ser spektrometreyek Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) hatin tomar kirin.
Spektrometên 1H NMR di 300 MHz de bi karanîna spektrometreyek GEMINI NMR (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) û spektrometreyek BRUKER 300 MHz NMR (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.) hatin bidestxistin. Tetramethylsilane (TMS) wekî standardek navxweyî bi dimetil sulfoksîda deuterasyonkirî (DMSO-d₆) hate bikar anîn. Pîvandinên NMR li Fakulteya Zanistê, Zanîngeha Qahîreyê, Gîza, Misir hatin kirin. Analîza hêmanî (CHN) bi karanîna Analîzkerek Hêmanî ya Perkin-Elmer 2400 hate kirin û encamên hatine bidestxistin bi nirxên hesabkirî re li hev dikin.
Têkelê asîda 3 (5 mmol) û klorîda tîyonîl (5 ml) di hemameke avê de li 65°C bo 4 demjimêran hate germ kirin. Klorîda tîyonîl a zêde bi distîlasyonê di bin zexta kêmkirî de hate rakirin. Maddeya sor a ku derket holê bêyî paqijkirina din hate berhev kirin û hate bikar anîn. Xala helandinê: 200-202°C, berhem: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heteroaromatîzasyon). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH antrasen), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Analîst. Ji bo C18H10ClNO (291.73) hat hesabkirin: C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. Hat dîtin: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
Di 0°C de, 4 (2 mmol, 0.7 g) di dîoksanê bêav (20 ml) de hate çareserkirin û hîdrazîn hîdrat (2 mmol, 0.16 ml, 80%) bi dilopî hate zêdekirin û 1 saet hate tevlihevkirin. Maddeya hişk a barîyayî bi parzûnkirinê hate berhevkirin û ji etanolê ji nû ve hate krîstalîzekirin da ku pêkhateya 6 çêbibe.
Krîstalên kesk, xala helandinê 190-192℃, berhem %69.36; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, guhêrbar), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatîk), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); Nirxa hesabkirî ji bo C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. Hat dîtin: C, 84.01; H, 4.38; N, %8.05.
4 (2 mmol, 0.7 g) di 20 ml çareseriya dîoksanê ya bêav de (ku çend dilopên trîetîlamîn tê de hene) bihelînin, fenîlhîdrazîn/2-amînopîrîdîn (2 mmol) lê zêde bikin û li germahiya odeyê bi rêzê ve 1 û 2 demjimêran tev bidin. Têkelê reaksiyonê berdin nav qeşayê an avê û bi asîda hîdroklorîk a şilkirî asîdî bikin. Madeya ji hev veqetandî parzûn bikin û ji etanolê ji nû ve krîstalîze bikin da ku 7 bi dest bixin û ji benzenê ji nû ve krîstalîze bikin da ku 8 bi dest bixin.
Krîstalên kesk, xala helandinê 160-162℃, berhem %77; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, guhêrbar), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, heteroaromatîk); Nirxa hesabkirî ji bo C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. Hat dîtin: C, 81.96; H, 3.91; N, 8.91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) di 20 ml çareseriya dîoksanê ya bêav de (ku çend dilopên trîetîlamîn tê de hene) hate çareserkirin, 2-amînopîrîdîn (2 mmol, 0.25 g) hate zêdekirin û tevlihevî di germahiya odeyê de 2 demjimêran hate tevlihevkirin. Tevliheviya reaksiyonê hate rijandin nav ava qeşayî û bi asîda hîdroklorîk a zirav hate asîdîtekirin. Bermayiya çêbûyî hate parzûnkirin û ji benzenê ji nû ve hate krîstalîzekirin, krîstalên kesk ên 8 bi xala helandinê ya 146-148 °C û berhema 82.5% da; spektruma înfrared (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, guhêrbar), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatîzasyon); Ji bo C23H15N3O (348.38) hat hesabkirin: C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. Hat dîtin: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
Têkelê 4 (2 mmol, 0.7 g) di 20 ml dîoksanê hişk de (ku çend dilopên trîetîlamîn û 2 mmol tîyourea/semicarbazîd tê de hene) hate çareserkirin û 2 demjimêran di bin refluksê de hate germkirin. Çareserker di valahiyê de hate buharkirin. Mayî ji dîoksanê hate ji nû ve krîstalîzekirin da ku tevlîheviyek çêbibe.